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人体最大蛋白质家族研究获得重大进展

  5月18日凌晨,《自然》期刊同时在线发表两篇G蛋白偶联受体(GPCR)重大科研成果,分别由中科院上海药物研究所、上海科技大学领衔,联合复旦大学药学院共同完成。

  中科院上海药物研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体(GCGR)全长蛋白的三维结构,揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制。上海科技大学领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)七次跨膜区晶体结构,揭示了其别构调节机理。

  GPCR是人体内最大的蛋白质家族,也是最大的药物靶标蛋白家族,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR可分为A、B、C和F等4种类型,B型GPCR共有15个成员受体。其中,此次获得重大突破的两个受体分别是GCGR和GLP-1R,它们对于维持人体血糖水平起到重要调节作用。

  GCGR参与调节体内血糖稳态,是治疗Ⅱ型糖尿病的重要靶点。中科院上海药物研究所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的3个课题组,成功解析了全长GCGR蛋白与一种小分子变构调节剂和一个拮抗性抗体的抗原片段结合的复合物晶体结构。研究发现,GCGR连接胞外和跨膜结构域的肽段通过其构象变化在受体活化调控中扮演关键角色。

  科研人员突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈,借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白,首次获得了该受体7次跨膜区(非活化状态)的晶体结构,分辨率达到2.7埃。同时,科学家们推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族可能的活化方式。这些发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

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